La sindrome metabolica

La sindrome metabolica è definita da una costellazione di reperti patologici, biochimici, metabolici e  clinici interconnessi che aumenta direttamente il rischio di malattie cardiovascolari, il diabete di tipo 2 e ingenerale la mortalità. Comprende l'insulino-resistenza, l’adiposità viscerale, dislipidemia aterogenica, elevata pressione sanguigna, uno stato diipercoagulabilità e disfunzione endoteliale. I criteridiagnostici secondo l'OMS sono almeno 3 deiseguenti:

Glicemia a digiuno:oltre 100 mg/dl; Ipertensionearteriosa: oltre i 140/90 mm Hg; Ipertrigliceridemia:oltre i 150 mg/dl; Ridotto colesteroloHDL: < 35 mg/dl nei maschi, < 40 mg/dl nelle femmine; Circonferenza vita> 90 cm nei maschi e 85 cm nelle femmine per i pazienti di etnia Europide. E' possibile valutare l'insulinoresistenza misurando l'indice HOMA (Homeostatic model assessment) che si basa su un modello omeostatico matematico che considera leconcentrazioni sieriche di glucosio e insulina a digiuno. Questo indice ci permette di individuare soggetti con insulinoresistenza prima ancora che si verifichi iperglicemia. Si aggiunga comeulteriore fattore di rischio l'età: > 45 anni negli uomini e 55 nelle donne. Si calcola chequesta condizione determina un rischio d’infarto del miocardio > di 2 – 4volte rispetto al resto della popolazione oltre che un rischio aumentato peripertensione, diabete, ovaio policistico nelle giovani donne, arteriosclerosi e accidenti cerebrovascolari e cancro. Altri

dati hanno riportato comorbilità con altre patologie come: malattie reumatiche, malattie dell'apparato respiratorio come l'asma, ipoandrogenismo con deficit del testosterone e disturbi erettili negli uomini, la psoriasi e artrite psoriasica. Infine in uno studio eseguito in Australia è stato trovato che il 67% deipazienti affetti da disturbo bipolare o disturbo schizoaffettivo, e il 51% deipazienti con schizofrenia presentano i criteri della sindrome metabolica; laprevalenza è maggiore nelle donne che negli uomini. 

Fisiopatologia

Secondogli ultimi studi di ricerca l'insulino-resistenza riveste un ruolo centralenella genesi della sindrome. L'iperinsulinemia che ne deriva risulta un fattoredi rischio indipendente per la cardiopatia ischemica, contribuisce all'esordioprecoce del diabete e concorre alla comparsa delle altre condizioni patologicheassociate alla sindrome metabolica. Oltre al ruolo svolto nel metabolismo glucidico infatti, l'insulina contribuisce alla regolazione del metabolismo lipidico e proteico e della pressione arteriosa, interferendo con la funzione piastrinica e con l'equilibrio tra fattori protrombotici e modulatori della fibrinolisi endogena. Regola inoltre gli stimoli proliferativi sulle cellule muscolari lisce della parete vascolare e influenza la funzione endoteliale. L'associazione iperinsulinemia-cardiopatia aterosclerotica ha mantenuto questo tasso elevato anche dopo una correzione dei livelli di trigliceridi, apolipoproteina B, colesterolo LDL e colesterolo HDL. L’insulino-resistenza negli epatociti porta ad una maggiore produzione di glucosio e dislipidemia con ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia LDL. I grandi adipociti sono meno sensibili all'azione antilipolitica dell'insulina ed esprimono livelli elevati di chemochine proinfiammatorie  determinando uno stato di infiammazione cronica di basso grado. Conl’aumento della  massa di tessuto adiposole cellula adipose ipertrofiche alterano il loro normale rilasciano di molecole proteiche ormonali ecitochine dette adipochine: 1) La leptina è un  ormone che normalmente viene secreto dagli adipociti in conseguenza dell’aumento del volumecellulare, quindi raggiunge il centro ipotalamico di regolazione dell’assunzione dicibo e  induce la sensazione di sazietà.Esercita molteplici effetti favorevoli su dimensioni e distribuzione deltessuto adiposo, sulla fertilità femminile e regola alcuni processiinfiammatori. E' stato dimostrato che la sua funzione è inibita in condizioni di insulino-rasistenza. 2) L'adiponectina prodotta dagli adipociti, normalmente ha azione diretta insulino-sensibilizzante sul fegato e svolge azioneanti-infiammatoria in antagonismo diretto rispetto a TNF-alfa e interleuchina-6Al. Anche questa adipochina in condizioni di insulino-resistenza registra un ridotto rilascio. 3) Il TNF-alfa, (Fattore di NecrosiTumorale) viene prodotto dagli adipociti nelle condizioni diinsulino-resistenza e di ipertrofia della cellula adiposa.  Altera la trasmissione del segnale insulinicomediante la repressione dell'espressione del genere di IRS1, uno dei fattoripost-recettoriali responsabili dell'effetto intracellulare dell'insulina incrementandola stessa insulino-resistenza. 4) L’interleuchina 6 (IL6), vieneprodotta e rilasciata dal tessuto adiposo in quantità elevate nell'obesità enegli stati di insulino-resistenza epatica, provoca l'attivazione di processiinfiammatori e attivando SOCS-3, molecola che funge da soppressore dellatrasduzione del segnale citochinico, ed in particolare del segnale mediatodall'insulina, aumenta l'insulino-resistenzae inoltre la sensazione di stanchezza. Queste alterazioni  a carico del metabolismo glicemico e lipidico, oltre che l'ipertensione arteriosa e lo stato infiammatorio, mettono in moto i meccanismi fisiopatogenetici dell'aterogenesi.

Alterazioni del metabolismo lipidico

L'insulino-resistenzamodifica la fisiologica soppressione del rilascio di acidi grassi da parte deltessuto adiposo nella fase post-prandiale. La maggiore disponibilità diprecursori determina un aumento del Colesterolo LDL da parte del fegato euna maggiore disponibilità di trigliceridi nella circolazione sistemica. L'insulino-resistenzasi associa ad una ridotta attività delle lipoproteinlipasi di origineendoteliale che, in condizioni fisiologiche, contribuiscono alla sottrazione ditrigliceridi dal flusso circolatorio e all'utilizzo dei prodotti del lorocatabolismo come fonte energetica da parte dell'apparato muscolo-scheletrico.Anche le LDL sono più ricche di trigliceridi e assumono l'aspetto di particellepiù piccole e dense di quelle presenti nei soggetti con normale sensibilitàall'insulina, manifestando una maggiore aterogenicità. Lemodificazioni indotte dall'insulino-resistenza sul metabolismo lipidicofavoriscono lo sviluppo di obesità, che nei pazienti con sindrome metabolicaassume un aspetto centrale con distribuzione viscerale dell'adipe soprattutto acarico dell'addome (Borsa omentale e sottocutaneo).

Trombofilia e disfunzione endoteliale

L'iperinsulinemiae un'eventuale iperglicemia agiscono in modo sinergico conl'insulino-resistenza nel favorire una generica condizione di"trombofilia" cioè una condizione di ipercoagulabilità del sangue che favorisce le trombosi e le embolie arteriose e venose. L'insulino-resistenzainfatti modifica l'equilibrio tra fattori protrombotici e regolatori della fibrinolisiendogena a favore dei primi, contribuendo anche attraverso questo meccanismoall'aterosclerosi precoce e all'instabilità delle placche ateromasiche.Trale anomalie più comuni del sistema emocoagulativo si segnalano l'iperattivitàpiastrinica, l'incremento dei livelli plasmatici di alcuni precursoritrombinici così come della stessa trombina e del D-dimero, e infine l'aumentodi alcuni inibitori fisiologici della fibrinolisi come l'inibitoredell'attivatore del plasminogeno-1 e l'inibitore trombin-attivabile dellafibrinolisi. Atutto questo si associa un'importante disfunzione endoteliale che si esprimeprincipalmente con una riduzione dei vasodilatatori fisiologici (ossidonitrico, prostacicline) e con un aumento dei fattori ad azione pro-aggregante evasocostrittrice (endotelina-1).

L'insulino-resistenza come causa dell'ipertensionearteriosa

In assenza di diabete mellito noto oclinicamente evidente, un'insulino-resistenza e un'iperinsulinemia sono staterilevate in oltre il 70% dei pazienti con ipertensione arteriosa essenziale,non necessariamente obesi. La prevalenza dell'ipertensione arteriosa neipazienti con diabete mellito è circa doppia rispetto a quella della popolazionegenerale e tende ad aumentare in funzione dell'età, della durata della malattiadiabetica, della presenza di obesità e di complicanze macro e microvascolari.La condizione di insulino-resistenza/iperinsulinemia si associa alla riduzionedella vasodilatazione endotelio-dipendente. L'aumentodelle concentrazioni di insulina circolante favorisce il riassorbimento renaledi sodio e di acqua, una maggiore risposta vasocostrittrice all'aldosterone eall'angiotensina II, una ridotta azione dell'ormone natriuretico atriale, lastimolazione dell'attività nervosa simpatica e la modificazione di fattorilocali di regolazione del tono vascolare, con inevitabili ripercussioni sullapressione arteriosa sistemica. Inoltre la stimolazione dei fattori di crescitamediata dall'iperinsulinemia, soprattutto di quelli che agiscono sullamuscolatura liscia vasale come l'insulin-likegrowth factor-1, contribuisce allavasocostrizione periferica e quindi all'aumento delle resistenze vascolariperiferiche totali. Oltread accelerare i processi di aterosclerosi vascolare, l'ipertensione arteriosadanneggia anche il miocardio modificandone la struttura, la funzione diastolicae quella sistolica. Il risultato finale è il rimodellamento del ventricolosinistro, fenomeno progressivo ed evolutivo verso l'insufficienza cardiaca. D'altrocanto l'aumento dello stress ossidativo secondario alla disfunzione endoteliale,associato all'insulino-resistenza, di per sé sembra facilitare il fenomenodell'apoptosi a livello delle cellule miocardiche, che vanno incontro anecrosi, e contribuire in tal modo allo sviluppo della cardiomiopatia descrittanei pazienti diabetici. Indefinitiva i pazienti con sindrome metabolica presentano un rischio elevato disviluppare precocemente l'aterosclerosi, malattia cronica delle arterie checonduce severe complicanze a carico di organi vitali quali il cuore e ilSistema Nervoso Centrale. Esisteuna correlazione positiva tra valori progressivamente più elevati di pressionesistolica e la maggiore incidenza di infarto miocardico, che risulta peraltrodi circa due volte più frequente per ciascun punto di pressione sistolica medianei pazienti diabetici.

Il ruolo dell'infiammazione

L’infiammazione è comunemente associata all’insulino-resistenza e l’obesità viscerale è associata ad uno stato di infiammazione sistemica cronica di basso grado caratterizzato da stimolazione continua del sistema immunitario innato e adattativo oltre che a stati infiammatori di altri apparati come quello respiratorio (vedi prevalenza dell’asma nell’obesità). Nel tessuto adiposo siriscontra un accumulo di cellule di B e mastociti attivati da linfociti Tproinfiammatori, mentre gli eosinofili e i linfociti T reg sono ridotti. Questoprovoca in ultima analisi  un incrementosistemico degli indicatori pro-infiammatori. Inoltrei le cascate che coinvolgono irecettori toll-like (TLR) e altri recettori di citochine pro-infiammatorie, intervengono nell’induzione dell’IR come in un fenomeno di tipoautoimmune. L'iperlipidemia, piuttosto che un lipopolisaccaride batterico,virale RNA a doppio filamento (dsRNA), o sequenze CpG del DNA di agentiinfettivi induce una risposta mediata da recettori Toll-like (TLR), ed ilrisultato è un risposta genetica cellulare che può causare una cascataimmunologica di citochine come IL-1β, TNFα, e IL-6, che caratterizzano lanostra risposta infiammatoria. IL-6 poi agisce fosforilando STAT-3, che a suavolta determinerà up-regolazione dell’espressione genica  di socs-3. Successivamente, mediante l'inibizionedi feedback, SOCS-3 determina il blocco del legame di insulina e leptina alloro recettore, provocando insulina e leptina resistenza. La resistenzacentrale alla leptina impedisce la soppressione dell'ingestione di ciboleptina-mediata e riduce il dispendio energetico. Ricordiamo che l’espressionepatologica dei TLR nelle cellule non immuni è implicata in più malattieautoimmuni-infiammatorie, tra cui, per esempio, tiroidite di Hashimoto (TLR3 intireociti), la colite (TLR4 in cellule epiteliali intestinali), e il diabete ditipo 1 (TLR3 in -cellule pancreatiche).

Eziopatogenesi

Sono statiriconosciuti fattori genetici di predisposizione alla sindrome metabolica efattori dipendenti dalle abitudini di vita come la dieta, la sedentarietà ealtri fattori ambientali, ma l’nsulino-resistenza è stata chiamata in causacome fattore patogenetico centrale per lo sviluppo della sindrome metabolicatale da favorire le malattie cardiovascolari mediante lo sviluppo di anormalemetabolismo del glucosio e dei lipidi, ipertensione, e uno statopro-infiammatorio. La tesi corrente pone il sovrappeso scaturito daeccessi alimentari e vita sedentaria, come elemento causale che induce l’insulino-resistenza, la dislipidemia, l’ipertensionearteriosa, l’infiammazione e l’aterogenesi con tutte le conseguenze patologichesuccessive. Nuove acquisizioni scientifiche pongono invece l'insulino resistenza e il conseguente iperinsulinismo come primo fattore fisiopatogenetico che determina le alterazioni caratteristiche della sindrome metabolica, anche l'obesità addominale sarebbe indotta dall'insulino-resistenza se pur in concomitanza di uno stile di vita scorretto. D'altro canto questa tesi non riesce a spiegare il perchè non tuttii soggetti obesi sono affetti da questa sindrome e il fatto che spesso lamodifica dello stile di vita non riesce a portare i risultati attesi. Inoltre fattori chimici, infettivi e autoimmuni sono stati riscontrati in questasindrome e questo ci spinge a pensare che fattori tossici e meccanismi immunologici post-infettivipossano avere un ruolo determinante nella eziologia della malattia. In questa ipotesi in una condizione dipredisposizione genetica, l' immunomediazione post-infettiva indurrebbe l'insulino-resistenza con la conseguente determinazione delle alterazioni fisiopatologiche della sindrome metabolica su esposte.

L'autoimmunità,gli autoanticorpi e i fattori infettivi

Un’importantestudio ha dimostrato che gli effetti delle cellule B sul metabolismo delglucosio collegati all'attivazione dei macrofagi proinfiammatori e alle celluleT è accompagnato dalla produzione di anticorpi IgG patogeni specifici. Questirisultati stabiliscono l'importanza delle cellule B e dell’immunità adattativanell’insulino-resistenza. La frequenza degli autoanticorpi anti recettore insulinico(IR-ab) è stato determinato tra gli adolescenti e giovani adulti con sindromeda insulino-resistenza documentata (IRS) con e senza autoimmunità concomitante.I risultati suggeriscono che l'autoimmunità ai recettori dell'insulina puòessere causale in IRS soprattutto per le donne con iperandrogenismo ovarico, eche IR-ab può essere trovato in IR, oltre a quelli precedentemente definiti dalfenotipo di tipo B (affetti da altre patologia autoimmuni come lupuseritematoso, artrite reumatoide, dermatomiosite). L'alta prevalenza deglianticorpi IgG verso l'HSV-I, il CMV e la Chlamydia pneumoniae nei pazientiaffetti da sindrome metabolica ha individuato una significativa associazionetra la sindrome metabolica e una precedente infezione da questi patogeni, conducendoall’ipotesi di una partecipazione di determinate infezioni alla patogenesidella sindrome. Molti studi hanno indagato sulla correlazione tra infezione daHelicobacter Pylori e sindrome metabolica incando un ruolo importante nellagenesi della sindrome di questo patogeno. In un altro studio è stato rilevatoche la sindrome metabolica è molto diffusa tra i pazienti infettati da virusdell'epatite C senza diabete di tipo 2 o l'obesità. La sindrome metabolica erasignificativamente associata con ipertensione, insulino-resistenza, aumento delgrasso addominale, e sovrappeso.

Conclusioni

Da un lato vediamo che questa sindrome così importante nello sviluppo di gravi patologie croniche, dipenda oltre che da fattori ereditari genetici, da fattori ambientali e dallo stile di vita, ma d'altro canto questi fattori eziopatogenetici non riescono a dare una spiegazione completa e definitiva sul determinismo della sindrome metabolica e non spiegano il perchè non tutti i soggetti obesi sono affetti da questa sindrome. Appare per altro significativo il ruolo determinante dell'insulino-resistenza e della conseguente iperinsulinemia assoluta o relativa sullo sviluppo della sindrome metabolica, indipendentemente dalla presenza di obesità viscerale. Inoltre come abbiamo visto fattori infettivi e autoimmuni, sono stati riscontrati in questa sindrome e questo ci spinge a pensare che fattori immunologici post-infettivi possano avere un ruolo determinante nella patogenesi della malattia. Quindi in questi casi è molto importante intervenire sullo stile di vita correggendo la dieta e incrementando l'attività fisica, spesso con risultati importanti sul sovrappeso, la glicemia, l'ipertensione arteriosa e le dislipidemie. Ma in molti casi questo può non essere sufficiente e persino frustrante in situazioni per cui tutti gli sforzi sullo stile di vita non ottengono i risultati voluti. Questo ci conferma che bisogna intrvenire sui processi immunologici che evidentemente determinano l'insulino-resistenza. La possibilità di intervenire su questi meccanismi di immunomediazione come in tutte le altre patologie croniche, può infatti ottenere importanti risultati terapeutici anche per i pazienti affetti da sindrome metabolica. In quest'ottica oggi è possibile un approccio sull’immunomediazione tramite ilriconoscimento di inneschi post-infettivi per il trattamentoomeopatico della sindrome autoimmune.

(N.B. Questi dati hanno un puro scopo informativo e divulgativo, per la diagnosi e la cura rivolgetevi sempre al vostro omeopata di fiducia!)

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